De schijnbaar onoverwinnelijke Spider-Man neemt het op tegen een geheel nieuwe lichting schurken, waaronder de vormveranderende Sandman.Terwijl de superkrachten van Spider-Man worden veranderd door een buitenaards organisme, krijgt zijn alter ego, Peter Parker, te maken met aartsvijand Eddie Brock en raakt ook verstrikt in een liefdesdriehoek.