FBI-agent Neville Flynn gaat aan boord van een vlucht van Honolulu, Hawaï naar Los Angeles, en begeleidt een kroongetuige om te getuigen tegen een maffiabaas tijdens een aankomend proces.Een moordenaar aan boord laat een krat vol met honderden dodelijke giftige slangen los in een poging de getuige te elimineren.Flynn en een groot aantal bange passagiers en bemanningsleden moeten samenwerken om de glibberige dreiging te overleven.