Een vliegtuig vertrekt vanuit Sydney, Australië met verschillende willekeurige vreemden aan boord.Wanneer het vliegtuig neerstort op een afgelegen en mysterieus tropisch eiland, moeten deze vreemdelingen samenwerken om te proberen zowel het natuurlijke als het mysterieuze te overleven.Jack (Matthew Fox) is een wervelkolomchirurg die het lichaam van zijn vader terugbrengt uit Australië om te begraven.Sawyer (Josh Holloway) is een meesterlijke oplichter in Australië die uit is op wraak.Kate (Evangeline Lilly) was in Australië op de vlucht voor de wet, maar werd na haar gevangenneming door een Amerikaanse maarschalk teruggevoerd.Locke (Terry O'Quinn) was vóór de vliegtuigcrash verlamd, maar kan op mysterieuze wijze zijn benen weer gebruiken.Charlie (Dominic Monaghan) is een aan heroïne verslaafde voormalige rockster uit Australië.Hurley (Jorge Garcia) probeert in Australië het mysterie van zijn winnende lotnummers op te lossen, waardoor hij thuis meer dan $ 100 miljoen waard is.Jin en Sun (Daniel Dae Kim en Yunjin Kim) zijn vluchtelingen uit Korea die op zakenreis zijn voor Jin's vader, maar proberen ook aan hem te ontsnappen.Door gevaarlijke en mysterieuze gebeurtenissen proberen de overlevenden van het leven iets te maken dat op de normaliteit lijkt, maar dit eiland is meer dan het lijkt.De vraag blijft of ze 'Lost' zullen blijven of zullen ze de weg naar huis vinden?